Được cải tiến từ thiết kế của lớp tàu tuần dương hạng nặng Baltimore, chúng lớn hơn, cách bố trí hệ thống động lực được cải thiện, và mang một kiểu tháp pháo 203 mm (8 inch)/55 caliber Mark 16 thiết kế mới toàn bộ.[3][4][5] Kiểu pháo Mark 16 của dàn pháo chính là loại pháo 8 inch tự động nạp đạn đầu tiên được đưa ra sử dụng cùng Hải quân Mỹ, cho phép có một tốc độ bắn cao hơn nhiều so với những thiết kế trước đó, cho phép bắn 10 phát mỗi phút cho mỗi nòng pháo, khoảng gấp đôi khả năng của tháp pháo Mark 12 của lớp Baltimore.[4] Cơ cấu nạp tự động có khả năng hoạt động ở mọi góc nâng, cho phép những khẩu pháo cỡ nòng lớn này một số khả năng phòng không.[4] Trong khi dàn pháo hạng hai gồm sáu tháp pháo 127 mm (5 inch)/38 Mark 12 đa dụng nòng đôi vẫn không thay đổi so với những lớp lớp Oregon City và Baltimore dẫn trước, lớp Des Moines trang bị một dàn hỏa lực phòng không cỡ nòng nhỏ mạnh hơn, bao gồm 12 khẩu 76 mm (3 inch)/50 Mark 27 nòng đôi, sau này được nâng lên Mark 33, vượt trội hơn so với những khẩu đội Bofors 40 mm bốn nòng của lớp trước đó.[4]